Aktualności

Zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) u pacjentów po przeszczepieniu szpiku nie można było dotychczas skutecznie zapobiegać. Obecnie jednak na całym świecie z powodzeniem stosowany jest letermovir. Lek ten nie tylko chroni przed reaktywacją wirusa, korzystnie wpływając na rokowanie pacjentów, ale ogranicza też ryzyko powikłań, przedłużonych hospitalizacji i zakończenia procedury przeszczepienia niepowodzeniem. Letermovir jest z powodzeniem stosowany na całym świecie, a eksperci medyczni uznają go wręcz za „przełom w transplantologii”. Lekarstwo uzyskało ponadto pozytywną rekomendację Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Mimo to, letermovir nie jest refundowany w Polsce, a dostępne aktualnie dla polskich pacjentów terapie nie zastępują profilaktyki zakażeń CMV.

W związku z tym, Stowarzyszenie Chorych na Nowotwory Krwi i ich Bliskich (Hematoonkologiczni) zwróciło się do Ośrodka Analiz im. Hipolita Cegielskiego z prośbą o podjęcie działań mających na celu zagwarantowania pacjentom po przeszczepach dostępu do profilaktyki zakażeń CMV. W reakcji na apel Stowarzyszenia, OAC przygotował „Stanowisko w sprawie refundacji letermoviru stosowanego w profilaktyce reaktywacji cytomegalowirusa (CMV) i rozwojowi choroby u pacjentów po allo-HSCTw kontekście klinicznym, praktycznym i etycznym”. Dokument przekazany został następnie ministrowi zdrowia i przewodniczącemu sejmowej Komisji Zdrowia. W analizie tej eksperci OAC w szczególności zwrócili uwagę Ministerstwa Zdrowia na szereg jednoznacznych korzyści klinicznych wynikających ze stosowania profilaktyki za pomocą letermoviru, jak również możliwości uzyskania oszczędności wskutek uniknięcia powikłań, hospitalizacji i procedur zakończonych niepowodzeniem, w tym zgonem pacjenta. Wykazali, że – pomimo dostępności – brak refundacji skutecznego środka zapobiegającego zagrożeniu zdrowia pacjentów po przeszczepach jest zjawiskiem niepokojącym z punktu widzenia klinicznego, praktycznego, jak również etycznego.

Stanowisko

w sprawie refundacji letermowiru stosowanego w profilaktyce reaktywacji cytomegalowirusa (CMV) i rozwojowi choroby u pacjentów po allo-HSCT w kontekście klinicznym, praktycznym i etycznym

Szanowny Panie Ministrze,

W reakcji na pismo Stowarzyszenia Chorych na nowotwory krwi i ich bliskich (Hematoonkologiczni) z 2 czerwca 2021 r., zawierające apel o udzielenie wsparcia w sprawie refundacji leku zawierającego letermowir, stosowanego w profilaktyce reaktywacji CMV u chorych po przeszczepach (w załączeniu), Ośrodek Analiz Cegielskiego przedstawia następujące stanowisko.  

W Polsce, podobnie jak w większości państw Starego Kontynentu, w niepokojącym tempie przybywa chorych na nowotwory hematologiczne, wywodzące się z układu krwiotwórczego lub chłonnego[1]. Powodów takiej sytuacji jest wiele. To między innymi skutek wzrostu średniej długości życia i zauważalnych – podobnie jak we wszystkich krajach rozwiniętych – procesów stopniowego starzenia się społeczeństwa. Nowotwory krwi, z epidemiologicznego punktu widzenia, należą do chorób nieprzemijających i chorób niezawinionych, tj. takich, w przypadku których zmiana stylu życia i zachowania pacjenta nie wywiera znaczącego wpływu na ryzyko powstania choroby i jej progresję.

Nowe technologie medyczne w hematologii stanowią jaskrawy przykład wyjątkowo szybkiego postępu technicznego w medycynie. Wczesna diagnostyka oraz rzeczywista dostępność najskuteczniejszych terapii ma dla chorych podstawowe znaczenie, niemniej istotne jest zapewnienie szybkiego dostępu do nowych metod profilaktyki.

Niewątpliwym przełomowym osiągnięciem w onko-hematologii był zabieg allogenicznego przeszczepienia szpiku, w Polsce dokonany po raz pierwszy w 1984 r. przez prof. Wiesława Wiktora Jędrzejczaka wraz z Zespołem Przeszczepiania Komórek Krwiotwórczych Zakładu Immunologii i Klinicznego Oddziału Izotopowego Centralnego Szpitala Klinicznego Wojskowej Akademii Medycznej w Warszawie[2]. Dzisiaj ta zaawansowana procedura medyczna stosowana jest głównie w leczeniu chorych z ostrą białaczką szpikową, a także z ostrą białaczką limfoblastyczną.

Dane Poltransplantu za 2019 r. wskazują, że allogenicznych przeszczepień krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku (HSCT) wykonano 686[3]. Do jednych z najczęstszych i najcięższych powikłań u chorych po HSCT należą zakażenia, które dotyczą ponad 80% pacjentów po allo-HSCT i są najczęstszą przyczyną zgonu pacjentów w okresie pierwszych 100 dni po przeszczepie. Najbardziej niebezpiecznym i najpowszechniejszym z zakażeń wirusowych jest zakażenie wirusem cytomegalii (CMV).

Wirus ten masowo występuje w populacji dorosłych, szacuje się, że nawet u 80% dorosłych ludzi występują przeciwciała anty-CMV[4], co oznacza, że tak duża może być grupa nosicieli. Wirus CMV może ulegać reaktywacji u chorych z upośledzoną aktywnością układu odpornościowego, których szczególnym przypadkiem są chorzy po przeszczepieniu szpiku, którzy są w pierwszym okresie po przeszczepieniu praktycznie pozbawieni własnej odporności.

Infekcja CMV rozpoznawana jest u około 30-50% seropozytywnych biorców allogenicznego przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych, u których nie stosuje się profilaktyki przeciwwirusowej i jest szczególnie niebezpieczna we wczesnym okresie po przeszczepieniu, gdy jej wystąpienie wiąże się z 20-krotnym wzrostem ryzyka wczesnego zgonu z dowolnej przyczyny w okresie 60 dni po transplantacji[5].

Obecnie dostępne w Polsce leki przeciwwirusowe nie mogą być stosowane w profilaktyce zakażeń CMV u chorych po zabiegu allo-HSCT z uwagi na działanie uszkadzające szpik. Stosowane są jedynie w leczeniu wyprzedzającym, które jest wdrażane u pacjenta w momencie, gdy zakażenie CMV już się rozwinie i niesie ze sobą negatywne konsekwencje.

Fundamentalnego znaczenia nabiera w tej sytuacji skuteczna profilaktyka z zastosowaniem nowoczesnego preparatu, zawierającego letermowir, który jest obecnie jedynym preparatem dopuszczonym do stosowania w profilaktyce reaktywacji CMV u pacjentów po allo-HSCT.

Jak dotąd letermowir nie jest jednak refundowany przez narodowego płatnika. Dzieje się tak pomimo tego, że we wrześniu 2020 Prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji wydał pozytywną rekomendację dot. objęcia letermowiru refundacją w ramach programu lekowego „Stosowanie letermowiru w celu zapobiegania reaktywacji cytomegalowirusa (CMV) i rozwojowi choroby u dorosłych, seropozytywnych względem CMV pacjentów [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych” w nowej grupie limitowej i wydawanie bezpłatnie, pod warunkiem obniżenia ceny leku, zapewniającej efektywność kosztową w krótszym horyzoncie czasowym oraz wprowadzenie instrumentu dzielenia ryzyka ograniczającego całkowite wydatki na program lekowy (rekomendacja nr 62/2020 z dnia 23 września 2020 r. prezesa AOTMiT[6]). W uzasadnieniu rekomendacji Prezes AOTMiT wskazał dobitnie, że obecnie w Polsce nie jest refundowana żadna interwencja opcjonalna, która może być stosowana w profilaktyce reaktywacji CMV w przedmiotowej populacji pacjentów zamiast letermowiru (LTV).

Warto także powołać się na opinie klinicystów odnośnie prowadzenia profilaktyki zakażeń CMV za pomocą letermowiru. Jak podkreśla prof. Lidia Gil z Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu: Przez wiele lat standardem postępowania była tak zwana terapia wyprzedzająca oparta o monitorowanie molekularne pacjentów (trwające przez kilka miesięcy po allo-HCT) i leczenie przeciwwirusowe w przypadku potwierdzenia reaktywacji. Strategia ta jest skuteczna, ale nie zapobiega w stu procentach chorobie CMV i wiąże z powikłaniami związanymi z terapią przeciwwirusową (gancyklowir, foskarnet, cidofowir). Obecnie u chorych wysokiego ryzyka rekomenduje się profilaktykę letermowirem, który bardzo skutecznie zapobiega reaktywacji i chorobie CMV przy bardzo dobrej tolerancji i braku działań niepożądanych[7]. Swoją opinię na temat stosowania letermowiru wyraził także prof. Krzysztof Kałwak z Katedry i Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu: Jest to bardzo dobry lek, z zupełnie innej półki niż dotychczas stosowane, który hamuje wydzielanie pewnego enzymu, który jest potrzebny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów, zaburza dojrzewanie wirusa CMV i dlatego fantastycznie nadaje się do leczenia profilaktycznego. Co najważniejsze – można go podawać tygodniami bez żadnych efektów ubocznych. Dzięki temu lekowi pacjent, który musiałby przebywać w szpitalu na skutek konieczności przeprowadzenia terapii wyprzedzającej trzy miesiące albo cztery, za sprawą letermowiru spędziłby tam tylko pięć tygodni albo nawet cztery. Mam też własne doświadczenia w stosowaniu tego leku. Pacjenci osiemnastoletni, którzy mieli powikłania, obaj z bardzo dużym ryzykiem komplikacji poprzeszczepowych, po czterech tygodniach od przeszczepu, czyli po pięciu tygodniach od przyjęcia na oddział – wyszli do domu. Nic się nie działo, nie było choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Nie było innych powikłań[8].

Dr n. med. Kazimierz Hałaburda, kierownik Kliniki Transplantacji Komórek Krwiotwórczych w Instytucie Hematologii i Transplantologii w Warszawie mówi o letermowirze, jako o brakującym ogniwie w procedurze allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych: „możliwość stosowania skutecznej profilaktyki jednego z najczęściej występujących zakażeń po allo-HSCT byłoby wielkim krokiem naprzód. Każde postępowanie zmniejszające ryzyko powikłań, szczególnie potencjalnie śmiertelnych, zwiększa szanse chorych po allo-HSCT na powrót do zdrowia i normalnego życia. Taki jest cel całej procedury”[9].

Należy także pamiętać, że nie istnieje szczepionka przeciw wirusowi CMV i profilaktyka farmakologiczna jest jedyną dostępną metodą zapobiegania u pacjentów po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych ciężkim powikłaniom w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii, niejednokrotnie prowadzącym do niepowodzenia przeszczepu lub zgonu.

Niestety, w Polsce nierzadko dochodzi do sytuacji, w których lekarze nie mają możliwości zastosowania najnowszych osiągnięć medycyny w codziennej praktyce. Z przykrością należy podkreślić, że stoi to w jawnej sprzeczności z zapisami Ustawy o zawodzie lekarza (lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością[10]), jest także sprzeczne z art. 4 i 6 Kodeksu Etyki Lekarskiej (wg. których lekarz ma działać w zgodzie z aktualnym stanem wiedzy medycznej).

Obecna, niekorzystna dla pacjentów sytuacja, oznaczająca zwiększone (relatywnie wobec możliwego do osiągnięcia) ryzyko niepowodzenia przeszczepu lub zgonu w wyniku powikłań, występuje pomimo dostępności skutecznej i bezpiecznej profilaktyki zakażeń CMW, minimalizującej to ryzyko. Sytuacja jest więc nie tylko suboptymalna z punktu widzenia klinicznego i praktycznego, ale także należy ją ocenić jako niepokojącą pod względem etycznym.

[1]W. Moskal, Hematoonkologia w Polsce, Instytut Ochrony Zdrowia, s. 7, https://e2368fae-89c4-422c-b5c6-1d7220f21c82.filesusr.com/ugd/065e7f_03c004c6c6884023b6cbc3137bc650b6.pdf, dostęp: 4 maja 2021.

[2]R. Machowicz, Historia przeszczepiania szpiku w Polsce, „NOWOTWORY Journal of Oncology”, 64, nr 5 (2014), s. 460-465, https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/download/NJO.2014.0075/27707, dostęp: 4 maja 2021.

[3]Poltransplant, Biuletyn Informacyjny, 29, nr 1 (2020), s. 43, http://www.poltransplant.pl/Download/Biuletyn2020.pdf, dostęp: 4 maja 2021.

[4]T.W. Łapiński, O.Kovalchuk, A. Parfieniuk, R.Flisiak, Występowanie aktywnego zakażenia CMV wśród chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C oraz jego wpływ na przebieg choroby i leczenie, „Przegląd epidemiologiczny”, nr 63 (2009), s. 305-309, http://www.przeglepidemiol.pzh.gov.pl/pobierz-artykul?id=1187, dostęp: 4 maja 2021.

[5]Green LM et. al. Lancet Haematol 2016; 3: e119-27

[6]Rekomendacja nr 62/2020z dnia 23 września 2020 r.Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, https://bipold.aotm.gov.pl/assets/files/zlecenia_mz/2020/144/REK/Rekomendacjanr62-2020PrevymisCMV.pdf, dostęp: 4 maja 2021.

[7] J. Wykowski, Prof. Lidia Gil: profilaktyka letermowirem jest skuteczna i bezpieczna,https://hematoonkologia.pl/informacje-dla-chorych/news/id/4195-prof-lidia-gil-profilaktyka-letermowirem-jest-skuteczna-i-bezpieczna, dostęp: 4 maja 2021.

[8]Z. Dąbrowska, Prof. Krzysztof Kałwak: Profilaktyka to szansa po przeszczepie, https://www.rp.pl/Rzecz-o-Zdrowiu/310269933-Prof-Krzysztof-Kalwak-Profilaktyka-to-szansa-po-przeszczepie.html, dostęp: 4 maja 2021.

[9]Ewa Biernacka, Letermowir – brakujące ogniwo w procedurze allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych,https://www.termedia.pl/mz/Letermowir-brakujace-ogniwo-w-procedurze-allogenicznego-przeszczepiania-krwiotworczych-komorek-macierzystych,41237.html, dostęp: 4 maja 2021.

[10]Art. 4 ustawy z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty, tj. Dz.U. z 2021 r. poz. 790.